X-зчеплене рецесивне успадкування. Х-зчеплене наслідування Х зчеплене наслідування

успадкування рецесивних Х-зчеплених фенотипіввикликає чітко виражені і легко відомі типи родоводів. Х-зчеплена рецесивна мутація зазвичай фенотипно проявляється у всіх її чоловіків і тільки у гомозиготних жінок. Отже, Х-зчеплене рецесивне захворювання зазвичай обмежене чоловіками і рідко буває серед жінок (див. розділ про маніфестні гетерозиготи далі в цьому розділі).

А- класичне Х-зчеплене захворювання зсідання крові, викликане недостатністю фактора VIII, одного з білків, що беруть участь у зсіданні крові. Спадкова природа гемофілії і навіть тип передачі відомі з давніх-давен, захворювання стало відомо як «королівська гемофілія» через наявність серед нащадків королеви Великобританії Вікторії, яка була носієм.

Як уже сказано, Xh- мутантний аллель фактора VIII, що викликає гемофілію А, Хн – нормальний аллель. Якщо хворий на гемофілію одружується на здоровій жінці, всі сини отримують батьківську хромосому Y і материнську X і здорові, всі дочки отримують батьківську Х-хромосому з алелем гемофілії і стають облігатними носіями.

Гемофіліяхворого дідуся, що не виявилася у його власних дітей, має 50% ймовірність появи у синів будь-якої з його дочок. У той же час вона не виявиться серед нащадків його синів. Дочка жінки-носія має 50% шанс виявитися носієм. Випадковим чином, перш ніж проявитись у нащадку-чоловіку, Х-зчеплений рецесивний аллель може передаватися невиявленим через серію жінок-носіїв.

Гомозиготні хворі жінки

Ген для Х-зчепленого захворюванняможе випадково бути присутнім як у батька, так і у матеріносійки, і тоді дівчатка можуть виявитися гомозиготними хворими, як показано на родоводі Х-зчепленого дальтонізму, порівняно частого Х-зчепленого захворювання. Більшість Х-зчеплених хвороб досить рідкісні, тому жінки нечасто бувають гомозиготними, якщо її батьки не є кровними родичами.

Маніфестні гетерозиготи та незбалансована інактивація при Х-зчеплених хворобах

У тих поодиноких випадках, коли жінка-носіяРецесивний Х-зчеплений алель має фенотипічні прояви хвороби, її називають маніфестною гетерозиготою. Маніфестні гетерозиготи описані для багатьох Х-зчеплених рецесивних захворювань, включаючи дальтонізм, гемофілію А (класична гемофілія, недолік фактора VIII), гемофілію В (хвороба Крістмаса, недолік фактора IX), м'язову дистрофію Дюшенна, синдром Віскотта-Олдрича та кілька Х-зчеплених захворювань очей.

Чи буде гетерозиготна жінкаманіфестність, залежить від безлічі факторів. По-перше, оскільки Х-інактивація відбувається випадково, але на етапі ембріонального розвиткуколи ембріон має менше 100 клітин, співвідношення в різних тканинах жінок-носій клітин з нормальним і мутантним алелем в активній хромосомі може сильно варіювати. Якщо трапиться, що патологічний аллель частіше присутній на активній, а нормальний на неактивній хромосомі, з'являється незбалансований або скошений результат Х-інактивації.

Якщо така скошенаінактивація представлена ​​у відповідних тканинах, вона може викликати у жінки-носійки ознаки та симптоми захворювання.

По-друге, залежно від захворювання, Про яке йдеться, жінки-гетерозиготи можуть мати дуже різний ступінь пенетрантності та експресивності хвороби, навіть за рівного ступеня перекосу інактивації, через особливості фізіологічного функціонування гена. Наприклад, при лізосомній хворобі накопичення, що викликається недостатністю сульфоїдуронат сульфатази (синдром Хантера), ті клітини, в яких активна Х-хромосома, що несе нормальний ген, можуть передати фермент у позаклітинний простір, звідки він потрапляє в клітини з мутантним алелем і скоригувати.

В результаті пенетрантність синдрому Хантерасеред жіночих гетерозі-гот надзвичайно низька, навіть коли Х-інактивація значно відхиляється від очікуваного випадкового відношення 50%-50%. З іншого боку, майже половина всіх жінок-гетерозигот синдромом ламкої Х-хромосоми мають аномалії розвитку, хоча зазвичай меншої вираженості, ніж у чоловіків.

Крім маніфестних гетерозигот, можливий характерний для кількох Х-зчеплених захворювань протилежний варіант незбалансованої або скошеної інактивації (тобто з мутантним алелем, що виявляється переважно на неактивній Х-хромосомі в деяких або всіх тканинах гетерозиготної жінки). Переважно такий перекіс інактивації спостерігають у безсимптомних гетерозигот.

Вважають, що він відбиває здатністьдо виживання або нестача проліферативної активності для клітин, які спочатку мали мутантний алель на активній Х-хромосомі. Феномен скошеної інактивації у відповідних тканинах використовують для діагностики стану носійства для деяких Х-зчеплених захворювань, включаючи деякі Х-зчеплені імунодефіцити, вроджений дискератоз (Х-зчеплена форма хвороби шкіри та кісткового мозку) та нетримання пігменту (Х-зчеплене захворювання шкіри та зубів) .

Характеристика рецесивного Х-зчепленого успадкування:
Зустрічаємо ознаки значно вище у чоловіків, ніж у жінок.
Гетерозиготні жінки зазвичай здорові, але деякі можуть виявляти симптоми захворювання тяжкості, що варіює, в залежності від випадкової Х-інактивації.
Ген, відповідальний за хворобу, передається від хворої людини через усіх її дочок. Кожен із синів його дочки має 50% шанс успадкувати хворобу.
Мутантний аллель зазвичай ніколи не передається безпосередньо від батька до сина, але передається хворим чоловіком усім дочкам.
Мутантний аллель може передаватися через серію жінок-носіїв; у такому разі хворі чоловіки у родоводі пов'язані через жінок.
Значна пропорція ізольованих випадків – наслідок нової мутації.

Дана брошура містить інформацію про те, що таке Х-зчеплене успадкування та яким чином успадковуються Х-зчеплені захворювання.

Що таке гени та хромосоми?

Наше тіло складається з мільйонів клітин. Більшість клітин містять повний набір генів. Людина має тисячі генів. Гени можна порівняти з інструкціями, які використовуються для контролю зростання та узгодженої роботи всього організму. Гени відповідають за безліч ознак нашого організму, наприклад, за колір очей, групу крові чи ріст.

Малюнок 1: Гени, хромосоми та ДНК

Гени розташовані на ниткоподібних структурах, які називаються хромосомами. У нормі, у більшості клітин організму міститься 46 хромосом. Хромосоми передаються нам від батьків – 23 від мами, та 23 від тата, тому ми часто схожі на своїх батьків. Таким чином, у нас два набори по 23 хромосоми, або 23 пари хромосом. Так як на хромосомах розташовані гени, ми успадковуємо дві копії кожного гена, по одній копії від кожного з батьків. Хромосоми (отже, і гени) складаються з хімічної сполуки, яка називається ДНК.

Малюнок 2: 23 пари хромосом, розподілені за розміром; хромосома під номером 1 – найбільша. Дві останні хромосоми – статеві.

Хромосоми (див. малюнок 2), пронумеровані від 1 до 22, однакові у чоловіків та жінок. Такі хромосоми називають аутосом. Хромосоми 23 пари різні у жінок і чоловіків, і їх називають статевими хромосомами. Є 2 варіанти статевих хромосом: Х-хромосома та Y-хромосома. У нормі у жінок є дві Х-хромосоми (ХХ), одна з них передається від матері, інша - від батька. У нормі у чоловіків присутні одна X-хромосома та одна Y-хромосома (XY), при цьому Х-хромосома передається від матері, а Y-хромосома – від батька. Так, на Малюнку 2 зображені хромосоми чоловіка, так як остання, 23-а пара представлена ​​поєднанням XY.

Іноді в одній копії гена виникає зміна (мутація), що порушує нормальну роботу гена. Така мутація може призвести до розвитку генетичного (спадкового) захворювання, оскільки змінений ген не передає необхідну інформацію організму. Х-зчеплені захворювання обумовлені змінами в генах Х-хромосоми.

Що таке Х-зчеплене успадкування?

Х-хромосома містить багато генів, які дуже важливі для зростання і розвитку організму. Y-хромосома набагато менша за розміром і містить менше генів. Як відомо, у жінок дві Х-хромосоми (ХХ), тому якщо одна копія гена на Х-хромосомі змінена, то нормальна копія на другій Х-хромосомі може компенсувати функцію зміненої. У цьому випадку жінка, як правило, є здоровою носієм Х-зчепленого захворювання. Носієм називають людину, у якої відсутні ознаки захворювання, але є змінена копія гена. У деяких випадках у жінок можуть бути помірно виражені прояви захворювання.

У чоловіків присутні одна Х та одна Y хромосоми, тому у разі коли одна копія гена на Х-хромосомі змінена, нормальна копія гена для компенсації функції відсутня. Це означає, що такий чоловік буде хворим. Захворювання, які успадковуються вищеописаним чином, називаються Х-зчепленими рецесивними. Прикладами таких захворювань є гемофілія, м'язова дистрофія Дюшенна та синдром фрагільної Х-хромосоми.

Х-зчеплене домінантне успадкування

Більшість Х-зчеплених захворювань є рецесивними, однак у поодиноких випадках Х-зчеплені захворювання успадковуються як домінантні. Це означає, що якщо у жінки буде одна змінена та одна нормальна копії гена, то цього буде достатньо, щоб захворювання виявилося. Якщо чоловік успадкував змінену копію гена Х-хромосоми, то у нього виявиться захворювання, оскільки у чоловіків лише одна Х-хромосома. У хворих жінок ймовірність народження хворої дитини становить 50% (1 із 2), і вона однакова для дочок та синів. У хворого чоловіка всі дочки будуть хворі, а всі сини будуть здорові.

Як успадковуються Х-зчеплені захворювання?

Якщо у жінки-носійниці син, то вона може йому передати або Х-хромосому із нормальною копією гена, або Х-хромосому із зміненою копією гена. Таким чином, кожен син має шанс 50% (1 з 2) успадкувати змінену копію гена та захворіти. У той же час існує такий же шанс - 50% (1 з 2), що син успадкує нормальну копію гена, і в цьому випадку він не матиме захворювання. Ця ймовірність однакова кожному за сина (Рис. 3).

Якщо у жінки-носійки дочка, вона передасть або Х-хромосому з нормальною копією гена, або Х-хромосому зі зміненою копією. Таким чином, кожна дочка має шанс 50% (1 із 2) успадкувати змінену копію гена, у цьому випадку вона буде носієм, як і її мати. З іншого боку, існує такий самий шанс - 50% (1 з 2), що дочка успадкує нормальну копію гена, і в цьому випадку вона буде здорова і не буде носієм (Рис. 3).

Малюнок 3: як Х-зчеплені рецесивні захворювання передаються від жінок-носіїв

Рисунок 4: як Х-зчеплені рецесивні захворювання передаються від хворих чоловіків

Якщо у чоловіка, хворого на Х-зчеплене захворювання, дочка, то він завжди передасть їй змінену копію гена. Це пов'язано з тим, що чоловіки мають лише одну Х-хромосому, і вони завжди передають її своїм дочкам. Таким чином, усі його дочки будуть носіями (Мал. 4). Як правило, дочки здорові, але мають ризик народження хворих синів.

Якщо у чоловіка, хворого на Х-зчеплене захворювання, син, то він ніколи не передасть йому змінену копію гена. Це пов'язано з тим, що чоловіки завжди передають своїм синам Y-хромосому (якщо вони передають Х-хромосому, у них буде дочка). Таким чином, всі сини чоловіка, хворого на Х-зчеплене захворювання, будуть здорові (Рис. 4).

Що відбувається в тому випадку, якщо пацієнт є першим у сім'ї, у кого виявлено дане захворювання?

Іноді дитина з Х-зчепленим генетичним захворюванням може бути першою у сім'ї, у кого виявлено дане захворювання. Це може пояснюватися тим, що в сперматозоїді або яйцеклітині, з яких розвинувся дана дитина, відбулася нова мутація (зміна) у гені У цьому випадку жоден із батьків дитини не буде носієм захворювання. Імовірність народження у цих батьків іншої дитини з таким самим захворюванням дуже мала. Однак, хвора дитина, у якої з'явився змінений ген, у майбутньому може передати її своїм дітям.

Тест на визначення носійства та пренатальна діагностика (тест під час вагітності)

Для людей, які мають сімейний анамнез Х-зчепленого рецесивного спадкового захворювання, існує кілька можливостей для обстеження. Аналіз на виявлення носійства може бути проведений у жінок з метою визначення, чи є носіями мутацій (змін) у певному гені Х-хромосоми. Ця інформація може бути корисною при плануванні вагітності. Для деяких Х-зчеплених захворювань можливе проведення пренатальної діагностики (тобто діагностики під час вагітності) для визначення, чи успадкував дитина захворювання (детальнішу інформацію представлено в брошурах «Біопсія ворсин хоріону» та «Амніоцентез»).

Інші члени сім'ї

Якщо хтось у Вашій родині хворий на Х-зчеплене захворювання або є носієм, можливо, Ви захочете обговорити це з іншими членами Вашої родини. Це надасть можливість жінкам у Вашій родині, за бажання пройти обстеження (спеціальний аналіз крові) для визначення, чи є вони носіями захворювання. Ця інформація також може бути важливою для родичів при діагностиці захворювання. Це може бути особливо важливим для тих родичів, у яких є або будуть діти.

Деяким людям може бути важко обговорювати своє генетичне захворювання з іншими членами сім'ї. Вони можуть боятися завдати занепокоєння членам сім'ї. У деяких сім'ях люди через це відчувають складнощі у спілкуванні та втрачають взаєморозуміння з родичами.

Лікарі-генетики зазвичай мають великий досвід у вирішенні подібних сімейних ситуацій і можуть допомогти Вам в обговоренні проблеми з іншими членами сім'ї.

Що важливо пам'ятати

• Жінки-носійки Х-зчепленого захворювання мають можливість 50% передати своїм дітям змінену копію гена. Якщо змінену копію від матері успадковує син, він буде хворий. Якщо змінену копію від матері успадковує дочка, вона буде носієм захворювання, як і її мати.
• Чоловік із Х-зчепленим рецесивним захворюванням завжди передає змінену копію гена своєї доньки, і вона буде носієм. Однак, якщо це Х-зчеплене домінантне захворювання, його дочка буде хвора. Чоловік ніколи не передає змінену копію гена своєму синові.
• Змінений ген не можна виправити – він залишається зміненим на все життя.
• Змінений ген не заразний, наприклад його носій може бути донором крові.
• Люди часто відчувають почуття провини у зв'язку з тим, що в їх сім'ї є генетичне захворювання. Важливо пам'ятати, що це не є чиєюсь провиною чи наслідком чиїхось дій.

Спадкування ознак, що визначаються генами, що лежать у статевих хромосомах (ознаки, зчеплені зі статтю)

Розрізняють:

Х-зчеплене успадкування

Y-зчеплене (голандричне) успадкування.

Х-зчеплене успадкування.Ознаки, що визначаються генами цієї хромосоми, формуються у представників як жіночої, так і чоловічої статі.

У ссавців чоловіча стать отримує Х-зчеплені гени від матері і передає їх дочкам.

Розрізняють:

Х-зчеплене домінантне успадкування

Х-зчеплене рецесивне успадкування.

Приклад: червоний колір очей у дрозофіли ( Х-зчеплена домінантна ознака)Самки можуть успадковувати таку ознаку від обох батьків, а самці - лише матері.

Схема гомологічних та негомологічних локусів у статевих хромосомах людини:

Пояснення:

Розрізняють:

гомогаметна підлога - утворює один тип гамет

гетерогаметна підлога - утворює два типи гамет

Людина відомі рецесивні зчеплені зі статтю ознаки- гемофілія, дальтонізм, м'язова дистрофія та інших.

Приклад:гемофілія викликається рецесивним дефектним алелем 0 , що блокує синтез білка, необхідного для згортання крові. Ген цього білка локалізовано в Х-хромосомі. Гетерозиготна жінка. 0 (+ означає нормальний активний аллель, домінантний по відношенню до алелю гемофілії 0 ) не захворює на гемофілію, і її дочки теж, якщо у батька немає цієї патології. Однак її син може отримати аллель 0 , І тоді у нього розвивається гемофілія.

Гемофілією було вражено царевича Олексія, сина імператора Росії Миколи II. Його мати, цариця Олександра Федорівна, була гетерозиготна за цим алелем і успадкувала його від своєї матері Аліси, яка, у свою чергу, отримала його від прабабусі царевича Олексія, англійської королевиВікторії:

У гетерозиготному стані ген гемофілії не виявляється, і тому жінки в королівських сім'яхЄвропи не страждали на гемофілію. Однак багато принців – нащадків королеви Вікторії (мутація відбулася, мабуть, саме у неї) отримали цей ген і були вражені гемофілією. Імовірність того, що царевич Олексій міг отримати дефектний алель 0 від матері дорівнювала 1/2; з тією самою ймовірністю міг отримати від неї нормальний алель. Здійснись друга з цих рівноймовірних подій в освіті гамет, і сценарій долі імператорського подружжя виглядав би інакше.

приклад: білий колірочей у дрозофіли (Х-зчеплена рецесивна ознака). У самок проявляється тільки при отриманні відповідного алелі від обох батьків (X a X a). У самців X a Y він розвивається при отриманні рецесивного алелю від матері. Рецесивні самки передають рецесивний алель нащадкам будь-якої статі, а рецесивні самці лише «дочкам»

При Х-зчепленому наслідуванні, як і і при аутосомном, можливий проміжний характер прояви ознаки у гетерозигот.

Приклад: у кішок пігментація вовни контролюється Х-зчепленим геном, різні алелі якого визначають чорну (X A і руду (X A') пігментацію. Гетерозиготні самки X A X A' мають строкате забарвлення вовни. Самці ж можуть бути або чорними (X A Y, або рудими (X A 'Y).

Особливостями успадкування патологіїз Y-зчепленим типом є: ‑ передача ознаки від батька всім синам і лише синам; ‑ дочки ніколи не успадковують ознаку батька, т.к. вони не мають Y хромосоми; ‑ «вертикальний» характер наслідування ознаки; ‑ 100% ймовірність успадкування осіб чоловічої статі дорівнює; ‑ гени, відповідальні за розвиток патологічної ознаки, локалізовані у хромосомі Y.

Приклади ознак, що передаються за Y-зчепленим типом успадкування: –гіпертрихоз вушних раковин, – надмірне зростання волосся на середніх фалангах пальців кистей, – азооспермія. Родовід з Y-зчепленим типом успадкування надлишкового оволосіння вушних раковин у чотирьох поколіннях представлений на рис. 4–12.

Ы ВЕРСТКА вставити файл «ПФ Рис 04 12 Родовід з Y зчепленим голандричним типом успадкування»

Мал.4–12 .Родовід з Y-зчепленим (голандричним) типом успадкування

МИТОХОНДРІАЛЬНЕ успадкування

Важливими особливостямиМітохондріальний тип успадкування патології є: –наявність патології у всіх дітей хворої матері; – народження здорових дітей у хворого батька та здорової матері. Зазначені особливості пояснюються тим, що мітохондрії успадковуються лише від матері. Частка батьківського мітохондріального геному в зиготі становить ДНК від 0 до 4 мітохондрій, а материнського геному - ДНК приблизно від 2500 мітохондрій. До того ж після запліднення реплікація батьківської ДНК блокується.

Нині геном мітохондрій секвенований. Він містить 16569 пар основ і кодує дві рибосомні РНК (12S і 16S), 22 транспортні РНК і 13 поліпептидів – субодиниць ферментативних комплексів окисного фосфорилювання Інші 66 субодиниць дихального ланцюга кодуються в ядрі.

Приклади захворюваньз мітохондріальним типом спадкування (мітохондріальні хвороби): атрофія зорового нерва Лебера, синдроми Лея(Мітохондріальна міоенцефалопатія), MERRF (міоклонічна епілепсія), кардіоміопатія дилатаційна сімейна. Родовід пацієнта з мітохондріальним типом успадкування патології (атрофія зорового нерва Лебера)у чотирьох поколіннях представлена ​​на рис. 4–13.

ВЕРСТКА вставити файл «ПФ Рис 04 13 Родовід з мітохондріальним типом успадкування захворювання»

Мал.4–13 .Родовід з мітохондріальним типом успадкування захворювання. Гурток - підлога жіноча, квадрат - підлога чоловіча, темний гурток та/або квадрат - хворий.

Приклади моногенних захворювань, що найчастіше зустрічаються в клінічній практиці

Фенілкетонурія

Всі форми фенілкетонурії є результатом недостатності ряду ферментів. Їхні гени транскрибуються в гепатоцитах і успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Найчастіша форма фенілкетонурії виникає при мутаціях гена фенілаланін 4-монооксигенази (фенілаланін 4-гідроксилаза, фенілаланіназа). Найпоширеніший тип мутацій – однонуклеотидні заміни (міссенс-, нонсенс-мутації та мутації в сайтах сплайсингу). Провідна патогенетична ланка фенілкетонурії – гіперфенілаланінемія з накопиченням у тканинах токсичних продуктів метаболізму (фенілпіровиноградної, фенілоцтової, фенілмолочної та інших кетокислот). Це веде до ураження ЦНС, порушення функції печінки, обміну білків, ліпо- та глікопротеїнів, метаболізму гормонів.

Виявляється фенілкетонурія: підвищеною збудливістю та гіпертонусом м'язів, гіперрефлексією та судомами, ознаками алергічного дерматиту, гіпопігментацією шкіри, волосся, райдужної оболонки; «мишачим» запахом сечі та поту, затримкою психомоторного розвитку. У нелікованих дітей формується мікроцефалія та розумова відсталість. З цим пов'язана інша назва захворювання – фенілпіруватна олігофренія.

Лікування фенілкетонуріїпроводиться за допомогою дієтотерапії (виключенням або зниженням вмісту в їжі фенілаланіну). Дієту необхідно дотримуватись з моменту встановлення діагнозу (першу добу після народження) та контролювати вміст фенілаланіну в крові не менше 8–10 років. Гемофілія А (див. статтю «Гемофілія» у додатку «Довідник термінів»)

Синдром Марфана

Частота синдрому Марфаназнаходиться в діапазоні 1:10 000-15 000. Спадковується синдром за аутосомно-домінантним типом. Причина синдрому – мутація гена фібриліну ( FBN1). Ідентифіковано близько 70 мутацій цього гена (переважно міссенс-типу). Мутації різних екзонів гена FBN1викликають різні зміни фенотипу, від помірно виражених (субклінічних) до тяжких.

Виявляється синдром Марфанагенералізованим ураженням сполучної тканини(оскільки фібрилін широко представлений в матриксі сполучної тканини шкіри, легень, судин, нирок, м'язів, хрящів, сухожиль, зв'язок); ураженням скелета, високим зростанням, диспропорційно довгими кінцівками, арахнодактилією, ураженнями серцево-судинної системи, аневризмами аорти, що розшаровуються, пролапсом мітрального клапана, ураженням очей: вивихами або підвивихами кришталика, тремтінням райдужної оболонки.

Гемоглобінопатія S

Гемоглобінопатія S (аутосомно-рецесивне успадкування) поширена у країнах так званого малярійного поясу Землі. Це тим, що гетерозиготи по HbS резистентні до тропічної малярії. Зокрема, носії HbS поширені у Закавказзі та Середньої АзіїУ Росії максимальна частота гетерозиготних носіїв HbS відзначена в Дагестані.

Причиною HbS є заміщення однієї основи 6 ‑ м триплеті (міссенс-мутація)  ‑ ланцюга глобіну. Це призводить до заміни глутамінової кислоти на валін. Такий Hb має вкрай низьку розчинність. Внутрішньоклітинно з HbS утворюються кристалічні тактоїди. Вони і надають еритроцитів форму серпу. Звідси назва хвороби – «Серповидно-клітинна анемія».

Гетерозиготні носії HbS у нормальних умовах здорові, але за зниженому pO 2 (кесонні роботи, умови високогір'я тощо.) чи гіпоксемії (ВПР серця, дихальна недостатність, тривалий наркоз тощо.) розвивається гемолітична анемія.

Гомозиготи страждають на тяжку гемолітичну анемію з 4–6 ‑ місячного віку. В результаті тромбозу капілярів або венул серповидними еритроцитами розвиваються трофічні виразки (часто на гомілки), біль у животі, ураження серця, очей. Характерні ураження кістково-суглобової системи, гепатоспленомегалія.

Муковісцидоз

Муковісцидоз - множинне ураження екзокринних залоз, що супроводжується накопиченням та виділенням ними в'язких секретів. Серед новонароджених частота муковісцедозу становить 1:1500-1:2000. Кістозний фіброз є одним із найпоширеніших моногенних захворювань у Європі. Спадковується муковісцидоз за аутосомно-рецесивним типом. Відомо понад 130 мутантних алелів; найчастіша мутація – delF508. Вона призводить до відсутності фенілаланіну в 508 положенні трансмембранного регуляторного білка. Залежно від типу мутацій та їхньої локалізації функція гена може бути повністю або частково порушена. При цьому засмучується регуляція перенесення Cl – через мембрани епітеліальних клітин (транспорт Cl – гальмується, а Na+ посилюється).

Хвороба характеризується закриттям проток залоз в'язким секретом, який утворюється у зв'язку з підвищеною резорбцією Na+ клітинами проток екзокринних залоз. Нерідко у протоках утворюються кісти та розвивається запалення. При хронічному перебігу в залозах розвивається надлишок сполучної тканини (склероз). У новонароджених нерідко виявляється непрохідність кишківника (меконіальний ілеус). У дітей найчастіше розвивається легенева або легенево-кишкова форма захворювання. Воно проявляються повторними бронхітами, пневмоніями, емфіземою легень, а також порушеннями порожнинного та пристінкового травлення, аж до розвитку синдрому мальабсорбції (синдром порушеного всмоктування). При тривалому перебігу розвиваються дихальна недостатність, цироз печінки, портальна гіпертензія, які нерідко призводять до смерті.

Хромосомні хвороби

Хромосомні хвороби виявляються у новонароджених із частотою 6:1000. Ініціальна ланка патогенезу – геномна чи хромосомна мутація. Хромосомний дисбаланс призводить до зупинки чи порушення ембріонального розвитку, зокрема ранніх етапів органогенезу. У результаті формуються численні ВВР. Тяжкість порушень зазвичай корелює зі ступенем хромосомного дисбалансу: чим більше хромосомного матеріалу залучено в аберацію, тим раніше проявляється хромосомний дисбаланс в онтогенезі, тим значніші порушення фізичного та психічного розвиткуіндивіда. Як правило, втрата хромосоми або її частини призводить до більш тяжких клінічних наслідків, ніж приєднання хромосоми або її частини.

Хромосомні хвороби класифікують (рис. 4–14) за критеріями зміни структури та числа хромосом, а також залежно від типу клітин (статеві чи соматичні).

ВЕРСТКА вставити файл «ПФ Рис 04 14 Види хромосомних хвороб»

Мал.4–14 .Види хромосомних хвороб.

Подібна інформація.

Каріотип людини містить 22 пари аутосом та одну пару статевих хромосом. Набори аутосом у чоловіків і жінок формою однакові, а пари статевих хромосом різняться. У жінок – це дві Х-хромосоми, у чоловіків – Х-хромосома та У-хромосома. Х-хромосома не відрізняється від аутосом середніх розмірів (№ 5, 6). Чоловіча статева Y-хромосома морфологічно подібна до найдрібніших хромосом (№ 21, 22, рис. 2.7, 3.7).

Статеві хромосоми наявні в кожній соматичній клітині людини. У процесі утворення гамет під час мейозу гомологічні статеві хромосоми розходяться у різні статеві клітини. Отже, кожна яйцеклітина, крім 22 ауто-сом, несе одну статеву хромосому X, а її гаплоїдний набір налічує 23 хромосоми. Усі сперматозони також мають гаплоїдний набір хромосом, з яких 22 аутосоми, а одна статева. Одна половина сперматозоїдів містить Х-хромосому, інша - У-хромосому.

Стать людини визначається на момент запліднення, коли хромосомні набори гамет об'єднуються. Зигота містить 22 пари аутосом і одну пару статевих хромосом. Якщо яйцеклітину запліднив сперматозоїдом з Х-хромосомою, то в зиготі буде пара статевих хромосом XX, і з неї розвинеться дівчинка. Коли запліднення здійснив сперматозоїдів з Y-хромосомою, то набір статевих хромосом у зиготі - ХУ, і з неї розвинеться чоловічий організм. Отже, стать майбутньої дитини визначає різногаметну за статевими хромосомами людина. Співвідношення статей при народженні відповідає співвідношенню 1: 1 (табл. 4.1).

Таблиця 4.1. Генетичне визначення статі у людини

		жіночі гамети
чоловічі гамети

Проте насправді співвідношення статей серед новонароджених (відоме як вторинне співвідношення статей на відміну первинного співвідношення при заплідненні) не зрушено убік хлопчиків (102-106 хлопчиків на 100 дівчаток). Первинне співвідношення підлог точно невідоме, але є деякі дані, воно також мінливе. Виявилося, що первинне та вторинне співвідношення статей залежить від тривалості періоду між статевим актом та овуляцією, частоти статевих актів, загальних умов, враховуючи також стан війни чи миру у суспільстві.

Навіть за штучного запліднення частка хлопчиків серед новонароджених істотно вища, ніж дівчаток.

Стать майбутньої дитини визначається не лише комбінацією статевих хромосом. Велику роль цьому процесі відіграє гормональна регуляція, здійснювана під впливом статевих гормонів, синтезованих статевими залозами.

Людина за своєю природою двостатева. Зачатки статевої системи однакові у зародків обох статей. Якщо У-хромосома відсутня або його активність пригнічена, зачатки статевих органів розвиваються за жіночим типом. їх розвиток не потребує спеціальних регуляторних механізмів та є самовільним.

Нормальні особини чоловічої статі розвиваються лише тоді, коли всі статеві чоловічі гормони, що діють на зачатки зовнішніх та внутрішніх статевих органів, що функціонують у певний час та у певному місці.

Описано приблизно 20 різних дефектів генів, які за нормального чоловічого каріотипу (ХУ) викликають порушення формування зовнішніх та внутрішніх статевих ознак. В результаті розвивається гермафродитний організм. Ці генні мутації пов'язані з порушенням синтезу статевих гормонів, чутливості рецепторів до них тощо.

Наслідування ознак, зчеплених зі статтю

Статеві хромосоми X і Y частково гомологічні, оскільки мають загальні гомологічні ділянки, в яких локалізовані аллельні гени. Однак вони різняться за формою, розмірами та генетичним наповненням, адже, крім гомологічних ділянок, X-та Y-хромосоми містять велика кількістьнеалельних генів. У Х-хромосомі розташовані гени, яких немає в У-хромосомі, а певні гени У-хромосоми відсутні в Х-хромосомі.

Отже, у статевих хромосомах чоловіків деякі гени немає відповідного алелю в гомологічній хромосомі. У такому випадку ознака визначають не пара алельних генів, як звичайну менделіруючу ознаку, а лише один алель. Таке положення гена називають гемізиготним,а ознаки, розвиток яких обумовлено одиночним геном, розташованим в одній з альтернативних статевих хромосом, - зчепленими із підлогою.Такі ознаки розвиваються переважно в особин однієї статі та по-різному успадковуються у чоловіків та жінок.

Ознаки, зчеплені з Х-хромосомою, можуть бути домінантними та рецесивними.

Х-зчеплень домінантнийтип успадкування.

За таким типом успадковуються переважно хвороби - гіпофосфатемічний рахіт, "заяча губа", фолікулярний гіперкератоз (надмірне зроговіння епідермісу шкіри), осередкова гіпоплазія (недорозвинення органу або його частини), плямиста хондродисплазія (аномалії перетворення хрящової тканинина кісткову), темна емаль зубів та ін.

Такі ознаки виявляються у гемозиготних чоловіків та гетерозиготних жінок. Однак сини ураженого батька та здорової матері не є носіями патологічних ознак, здорові також їхні діти. Однак усі дочки ураженого батька будуть уражені. Від уражених матерів хвороба передається дітям незалежно від статі з частотою 1:1 подібно до аутосомно-домінантного типу успадкування. Якщо уражені індивіди мають нормальну репродуктивну здатність, то у популяції хворі жінки трапляються приблизно вдвічі частіше, ніж хворі чоловіки.

Характерним прикладом Х-зчепленого домінантного успадкування може бути недостатнє вміст фосфору в крові (гіпофосфатемія), що часто спричиняє гіпофосфатемічний рахіт. У родоводі на рис. 4.6 всі дочки уражених чоловіків, одружених на здорових жінках, хворіли на гіпофосфатемію або рахіт, а всі їхні сини були здоровими. Уражені матері мали як хворих, і здорових синів і дочок приблизно порівну.

У чоловіків симптоми захворювання, як правило, гострі, ніж у жінок, тому що у них дія аномального домінантного алелю частково компенсується гомологічним нормальним нулем у парній X-хромосомі.

Х-Зчеплений рецесивний тип успадкування.

Рецесивними ознаками, що визначаються генами Х-хромосоми, також є переважно хвороби - гемофілія, дальтонізм (нездатність розрізняти червоний і зелений кольори), атрофія зорового нерва, міопатія Дюшена (пошкодження скелетних м'язів) та ін.

Мал. 4.6.

Спадкування, зчеплене з Х-хромосомою, можна розглянути з прикладу рецесивного гена гемофілії. У чоловіка ген гемофілії, локалізований у Х-хромосомі, не має нуля в У-хромосомі, тобто знаходиться в гемізиготному стані і, як правило, виявляється. Щоб краще розібратися в генетичному механізмі наслідування цієї хвороби, застосовують відповідні позначення: Н- ген нормальної здатності крові скипатися, Ь- ген гемофілії, ХЯУ - людина здорова, ХЛУ - людина, хвора на гемофілію;

У жінок гемофілія може виявитися лише у гомозиготному стані: ХНХН– жінка здорова, ХЯХЛ – гетерозиготна здорова жінка, але є носієм гена гемофілії, ХЛХЛ – жінка, хвора на гемофілію.

Захворювання вражає чоловіків. Всі вони здорові дочки є гетерозиготними носіями гена гемофілії, оскільки отримали від батька Х-хромосому з аномальним геном.

Серед синів гетерозиготних матерів (ХнХк)співвідношення хворих та здорових становить 1: 1, оскільки гамети Хнта ХЛ утворюються з однаковою ймовірністю.

Найвідомішим прикладом Х-зчепленого рецесивного наслідування стало наслідування класичної гемофілії типу А серед нащадків англійської королеви Вікторії (рис. 4.7). Королева Вікторія була гетерозиготною за геном гемофілії і передала його синові-гемофіліки та трьом дочкам. Один із нащадків королеви - царевич Олексій (син останнього російського царя Миколи II та внучки королеви Вікторії Аліси, яка була носієм гена гемофілії) також був уражений цією хворобою. Представлений родовід, як і слід очікувати за рецесивним Х-зчепленим спадкуванням, свідчить, хворих на гемофілію тільки чоловіки. Однак у сім'ях, у родоводів яких були близькі родинні шлюби, іноді гемофілія середнього ступеня проявляється і у жінок.

Наслідування ознак, зчеплених з Y-хромосомою.

Крім того, що присутність в геномі людини У-хромосоми чітко визначає чоловічу стать, ця хромосома містить принаймні кілька десятків генів, у т.ч. (Гіпертрихоз), контролюють інтенсивність росту та деякі інші ознаки. Ознака, ген якої локалізований в У-хромосомі, передається від батька всім синам і лише синам (рис. 4.8.). Патологічні мутації, що зумовлюють порушення будови та функцій сім'яників, а не успадковуються у зв'язку зі стерильністю їх носіїв.

Мал. 4.7. Родовид із Х-зчепленою гемофілієюА в царських сім'яхЄвропи

Мал. 4.8. Родовид з У-зчепленим типом успадкування ознаки (оволосіння середніх фаланг пальців)

Гомологічні зони X-і Y-хромосом містять алельні гени, які з однаковою ймовірністю наявні у особин обох статей. До ознак, що визначаються цими генами, належать нездатність розрізняти кольори та пігментна ксеродерма (злоякісна ураження шкіри сонячними променями). Патологія рецесивна.

Ознаки, зумовлені алельними генами, розташованими в X-і Y-хромосомах, успадковуються за класичним правиламМенделя.

Мітохондріальна чи цитоплазматична спадковість.

Мітохондріальний геном - це кільцева подвійна молекула ДНК, яка містить до 17 тис. пар основ, приблизно в 10 тис. разів менше, ніж у хромосомі середнього розміру.

Визначено понад 10 мутацій мітохондріальних генів, що викликають різні захворювання, симптомами яких є тяжкі ураження ЦНС, органів зору, серця та м'язів Найбільш поширеними патологіями є атрофія зорового нерва Лебера, хвороба Лея та ін, які об'єднують у групу мітохондріальних енцефаломіопатій.

Оскільки мітохондрії дитина успадковує від матері з цитоплазмою овоцитом, всі діти хворої жінки успадковують патологію незалежно від їхньої статі. Уражені дівчата народжувати лише хворих дітей, тоді як у хворих чоловіків усі діти будуть позбавлені цієї хвороби (рис. 4.9).

Мал. 4.9. Родовид з мітохондріальним типом успадкування патологічної ознаки (атрофія зорового нерва Лебера)

Наявність у людини явища зчеплення ознак із підлогою надає найважливішу інформаціюдля медико-генетичного консультування З високою ймовірністю можна припустити генотипи та фенотипи синів та дочок подружжя, якщо батько, мати, або обидва мають ознаки, зчеплені зі статевою хромосомою або мітохондріальним геномом.