X-viazaná recesívna dedičnosť. X-viazaná dedičnosť X-viazaná dedičnosť

Dedičnosť recesívne X-viazané fenotypy spôsobuje zreteľné a ľahko rozpoznateľné typy rodokmeňov. X-viazaná recesívna mutácia sa zvyčajne fenotypovo objavuje u všetkých mužov, ktorí ju majú, a iba u homozygotných žien. Preto je X-viazaná recesívna porucha zvyčajne obmedzená na mužov a je zriedkavá u žien (pozri časť o zjavných heterozygotoch ďalej v tejto kapitole).

A je klasická X-viazaná porucha zrážanlivosti krvi spôsobená nedostatkom faktora VIII, jedného z proteínov podieľajúcich sa na zrážaní krvi. Dedičná povaha hemofílie a dokonca aj typ prenosu sú známe už od staroveku, choroba sa stala známou ako "kráľovská hemofília" kvôli prítomnosti medzi potomkami kráľovnej Viktórie Veľkej Británie, ktorá bola prenášačom.

Ako už bolo povedané, xh- mutantná alela faktora VIII, spôsobujúca hemofíliu A, Xn - normálna alela. Ak si pacient s hemofíliou vezme zdravú ženu, všetci synovia dostanú otcovský chromozóm Y a materský X a sú zdraví, všetky dcéry dostanú otcovský chromozóm X s hemofíliou alelou a stanú sa povinnými nosičmi.

Hemofília chorý starý otec, ktorý sa neprejavuje u vlastných detí, má 50% pravdepodobnosť výskytu u synov ktorejkoľvek z jeho dcér. Zároveň sa to neprejaví medzi potomkami jeho synov. Dcéra prenášačky má 50% šancu, že bude prenášačkou. Náhodne môže recesívna alela viazaná na X prejsť nedetegovane cez sériu ženských prenášačov, predtým ako sa exprimuje v mužskom potomstve.

Homozygotne postihnuté ženy

Gén pre X-viazané ochorenie môže byť príležitostne prítomná u otca aj u matky, v takom prípade môžu byť dievčatá homozygotné, ako ukazuje rodokmeň farebnej slepoty viazanej na X, čo je relatívne časté ochorenie viazané na X. Väčšina chorôb viazaných na X je natoľko zriedkavá, že ženy sú zriedkavo homozygotné, pokiaľ ich rodičia nie sú pokrvní príbuzní.

Zjavné heterozygoty a nevyvážená inaktivácia pri ochoreniach viazaných na X

V tých zriedkavých prípadoch, keď nositeľka recesívna alela viazaná na X má fenotypové prejavy ochorenia, nazýva sa manifestný heterozygot. Zjavne heterozygoti boli popísaní pre mnoho X-spojených recesívnych ochorení, vrátane farbosleposti, hemofílie A (klasická hemofília, nedostatok faktora VIII), hemofílie B (vianočná choroba, nedostatok faktora IX), Duchennova svalová dystrofia, Wiskott-Aldrichov syndróm (X- spojená imunodeficiencia) a niekoľko očných ochorení viazaných na X.

Bude to heterozygot žena prejaví, závisí od mnohých faktorov. Po prvé, pretože X-inaktivácia nastáva náhodne, ale v štádiu embryonálny vývoj keď má embryo menej ako 100 buniek, pomer v rôznych tkanivách ženských nosičiek buniek s normálnou a mutantnou alelou v aktívnom chromozóme sa môže značne líšiť. Ak sa stane, že patologická alela je častejšie prítomná na aktívnom chromozóme a normálna na neaktívnom chromozóme, objaví sa nevyvážený alebo „skreslený“ výsledok X-inaktivácie.

Ak takýto a skosené» inaktivácia je prítomná v príslušných tkanivách, môže spôsobiť príznaky a symptómy ochorenia u nositeľky.

Po druhé, v závislosti od choroby Heterozygotné samice môžu mať veľmi rozdielne stupne penetrácie a expresivity choroby, dokonca aj pri rovnakom stupni inaktivačného skreslenia, kvôli zvláštnostiam fyziologického fungovania génu. Napríklad pri lyzozomálnom ochorení spôsobenom deficitom sulfoiduronátsulfatázy (Hunterov syndróm) môžu tie bunky, v ktorých je aktívny chromozóm X nesúci normálny gén, preniesť enzým do extracelulárneho priestoru, odkiaľ sa dostane do buniek s mutantnou alelou a opraví defekt.

V dôsledku toho penetrácia Hunterov syndróm extrémne nízka medzi ženskými heterozygotmi, aj keď sa X-inaktivácia výrazne odchyľuje od očakávaného náhodného pomeru 50 % - 50 %. Na druhej strane, takmer polovica všetkých heterozygotných žien so syndrómom Fragile X má vývojové anomálie, aj keď zvyčajne menej výrazné ako u mužov.

Okrem zjavné heterozygoty je možný opačný variant nevyváženej alebo šikmej inaktivácie, charakteristický pre viaceré X-viazané ochorenia (t. j. s mutantnou alelou, ktorá sa prevažne nachádza na inaktívnom X chromozóme v niektorých alebo všetkých tkanivách heterozygotnej ženy). V zásade je takáto inaktivácia skreslenia pozorovaná u asymptomatických heterozygotov.

Verí sa, že odráža schopnosť na prežitie alebo nedostatok proliferačnej aktivity pre bunky, ktoré pôvodne mali mutantnú alelu na aktívnom X chromozóme. Fenomén inaktivácie zošikmenia v príslušných tkanivách sa používa na diagnostikovanie stavu nosiča pri niekoľkých ochoreniach viazaných na X, vrátane niektorých imunodeficiencií viazaných na X, dyskeratosis congenita (forma ochorenia kože a kostnej drene viazaná na X) a pigmentovej inkontinencie ( X-viazané ochorenie kože a zubov).

Charakterizácia recesívnej X-viazanej dedičnosti:
Výskyt znaku je výrazne vyšší u mužov ako u žien.
Heterozygotné ženy sú zvyčajne zdravé, ale niektoré môžu vykazovať príznaky ochorenia rôznej závažnosti v závislosti od občasnej X-inaktivácie.
Gén zodpovedný za chorobu sa prenáša z chorého človeka cez všetky jeho dcéry. Ktorýkoľvek zo synov jeho dcéry má 50% pravdepodobnosť, že zdedí túto chorobu.
Mutovaná alela sa zvyčajne nikdy neprenáša priamo z otca na syna, ale postihnutý muž ju prenáša na všetky svoje dcéry.
Mutantná alela sa môže prenášať prostredníctvom série ženských prenášačiek; v takom prípade sú postihnutí samci v rodokmeni príbuzní cez samice.
Významná časť izolovaných prípadov je výsledkom novej mutácie.

Táto brožúra poskytuje informácie o tom, čo je X-viazaná dedičnosť a ako sa dedia choroby viazané na X.

Čo sú to gény a chromozómy?

Naše telo sa skladá z miliónov buniek. Väčšina buniek obsahuje kompletnú sadu génov. Ľudia majú tisíce génov. Gény možno prirovnať k pokynom, ktoré slúžia na riadenie rastu a koordináciu práce celého organizmu. Gény sú zodpovedné za mnohé črty nášho tela, ako je farba očí, krvná skupina alebo výška.

Obrázok 1: Gény, chromozómy a DNA

Gény sa nachádzajú na vláknitých štruktúrach nazývaných chromozómy. Normálne väčšina telesných buniek obsahuje 46 chromozómov. Chromozómy nám odovzdávajú naši rodičia – 23 od mamy a 23 od otca, takže často vyzeráme ako naši rodičia. Máme teda dve sady 23 chromozómov alebo 23 párov chromozómov. Keďže gény sú umiestnené na chromozómoch, dedíme dve kópie každého génu, jednu kópiu od každého rodiča. Chromozómy (teda gény) sú tvorené chemickou zlúčeninou nazývanou DNA.

Obrázok 2: 23 párov chromozómov rozdelených podľa veľkosti; chromozóm číslo 1 je najväčší. Posledné dva chromozómy sú pohlavné chromozómy.

Chromozómy (pozri obrázok 2), očíslované 1 až 22, sú rovnaké u mužov a žien. Takéto chromozómy sa nazývajú autozómy. Chromozómy 23. páru sa u žien a mužov líšia a nazývajú sa pohlavné chromozómy. Existujú 2 varianty pohlavných chromozómov: X-chromozóm a Y-chromozóm. Normálne majú ženy dva chromozómy X (XX), jeden z nich sa prenáša od matky, druhý od otca. Normálne majú muži jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y (XY), pričom chromozóm X je zdedený od matky a chromozóm Y od otca. Takže na obrázku 2 sú zobrazené mužské chromozómy, pretože posledný, 23., pár je reprezentovaný kombináciou XY.

Niekedy dôjde k zmene (mutácii) v jednej kópii génu, ktorá naruší normálnu činnosť génu. Takáto mutácia môže viesť k rozvoju genetickej (dedičnej) choroby, pretože zmenený gén neprenáša telu potrebné informácie. Ochorenia viazané na X sú spôsobené zmenami v génoch chromozómu X.

Čo je X-viazané dedičstvo?

Chromozóm X obsahuje veľa génov, ktoré sú veľmi dôležité pre rast a vývoj organizmu. Chromozóm Y je oveľa menší a obsahuje menej génov. Ako viete, ženy majú dva chromozómy X (XX), takže ak sa zmení jedna kópia génu na chromozóme X, normálna kópia na druhom chromozóme X môže kompenzovať funkciu zmeneného. V tomto prípade je žena zvyčajne zdravým nosičom X-viazaného ochorenia. Nosič je človek, ktorý nemá žiadne príznaky choroby, ale má pozmenenú kópiu génu. V niektorých prípadoch môžu ženy vykazovať mierne prejavy ochorenia.

Muži majú jeden X a jeden Y chromozóm, takže keď sa zmení jedna kópia génu na X chromozóme, neexistuje žiadna normálna kópia génu, ktorá by kompenzovala túto funkciu. To znamená, že takýto muž bude chorý. Choroby, ktoré sa dedia vyššie opísaným spôsobom, sa nazývajú X-viazané recesívne. Príkladmi takýchto ochorení sú hemofília, Duchennova svalová dystrofia a syndróm fragilného X.

X-viazaná dominantná dedičnosť

Väčšina ochorení viazaných na X je recesívnych, ale v zriedkavých prípadoch sú ochorenia viazané na X dedičné ako dominantné. To znamená, že ak má žena jednu zmenenú a jednu normálnu kópiu génu, tak to bude stačiť na to, aby sa ochorenie prejavilo. Ak muž zdedí zmenenú kópiu génu chromozómu X, potom sa u neho rozvinie choroba, pretože muži majú iba jeden chromozóm X. Postihnuté ženy majú 50 % (1 z 2) šancu mať postihnuté dieťa a to isté platí pre dcéry a synov. Chorému budú choré všetky jeho dcéry a všetci jeho synovia zdraví.

Ako sa dedia choroby viazané na X?

Ak má nositeľka syna, potom môže odovzdať buď chromozóm X s normálnou kópiou génu, alebo chromozóm X so zmenenou kópiou génu. Každý syn má teda 50 % (1 z 2) šancu, že zdedí zmenenú kópiu génu a ochorie. Zároveň existuje rovnaká 50 % (1 ku 2) šanca, že syn zdedí normálnu kópiu génu a v takom prípade nebude mať túto chorobu. Táto pravdepodobnosť je rovnaká pre každého syna (obr. 3).

Ak má nositeľka dcéru, odovzdá buď chromozóm X s normálnou kópiou génu, alebo chromozóm X so zmenenou kópiou. Každá dcéra má teda 50% (1 ku 2) šancu zdediť zmenenú kópiu génu, v takom prípade bude prenášačkou rovnako ako jej matka. Na druhej strane existuje rovnaká 50 % (1 ku 2) šanca, že dcéra zdedí normálnu kópiu génu, v takom prípade bude zdravá a nie prenášačka (obrázok 3).

Obrázok 3: Ako sa X-viazané recesívne choroby prenášajú od prenášačiek

Obrázok 4: Ako sa X-viazané recesívne choroby prenášajú z postihnutých mužov

Ak má muž s ochorením viazaným na chromozóm X dcéru, vždy jej dá pozmenenú kópiu génu. Je to preto, že muži majú iba jeden chromozóm X a ten vždy prenášajú na svoje dcéry. Všetky jeho dcéry teda budú prenášačky (obrázok 4). Dcéry sú spravidla zdravé, no hrozí im, že budú mať chorých synov.

Ak má muž s ochorením viazaným na chromozóm X syna, potom mu nikdy nedá pozmenenú kópiu génu. Je to spôsobené tým, že muži vždy odovzdávajú chromozóm Y svojim synom (ak odovzdajú chromozóm X, budú mať dcéru). Všetci synovia muža s ochorením viazaným na X budú teda zdraví (obr. 4).

Čo sa stane, ak je pacient prvým v rodine, ktorý má toto ochorenie?

Niekedy môže byť dieťa s X-viazanou genetickou poruchou prvým v rodine, ktorému bola diagnostikovaná porucha. Môže to byť spôsobené tým, že v spermiách alebo vajíčku, z ktorých sa vyvinul toto dieťa, došlo k novej mutácii (zmene) v géne. V tomto prípade žiadny z rodičov dieťaťa nebude nosičom choroby. Pravdepodobnosť, že títo rodičia budú mať ďalšie dieťa s rovnakou chorobou, je veľmi malá. Choré dieťa, ktoré má pozmenený gén, ho však môže v budúcnosti preniesť na svoje deti.

Test nosiča a prenatálna diagnostika (test počas tehotenstva)

Pre ľudí, ktorí majú v rodinnej anamnéze X-viazanú recesívnu dedičnú poruchu, existuje niekoľko možností testovania. U žien možno vykonať test nosiča, aby sa zistilo, či sú nosičmi mutácií (zmeny) v špecifickom géne na chromozóme X. Tieto informácie môžu byť užitočné pri plánovaní tehotenstva. Pri niektorých ochoreniach viazaných na X môže byť vykonaná prenatálna diagnostika (t. j. diagnostika počas tehotenstva), aby sa zistilo, či dieťa chorobu zdedilo (ďalšie informácie nájdete v brožúrach Biopsia choriových klkov a Amniocentéza).

Ostatní členovia rodiny

Ak má niekto vo vašej rodine ochorenie viazané na X alebo je nosičom, možno by ste to mali prediskutovať s ostatnými členmi vašej rodiny. Ženám vo vašej rodine to umožní, ak si to želajú, nechať sa otestovať (špeciálny krvný test), aby sa zistilo, či sú prenášačkami choroby. Tieto informácie môžu byť dôležité aj pre príbuzných pri diagnostike ochorenia. Toto môže byť obzvlášť dôležité pre tých príbuzných, ktorí majú alebo budú mať deti.

Pre niektorých ľudí môže byť ťažké diskutovať o svojej genetickej poruche s ostatnými členmi rodiny. Môžu sa báť rušenia členov rodiny. V niektorých rodinách majú ľudia kvôli tomu problémy s komunikáciou a strácajú vzájomné porozumenie s príbuznými.

Genetici majú zvyčajne skúsenosti s riešením takýchto rodinných situácií a môžu vám pomôcť prediskutovať problém s ostatnými členmi rodiny.

Čo je dôležité mať na pamäti

• Ženy, ktoré sú nositeľmi X-spojeného ochorenia, majú 50% šancu, že prenesú zmenenú kópiu génu na svoje deti. Ak syn zdedí upravenú kópiu po matke, bude chorý. Ak dcéra zdedí upravenú kópiu po matke, potom bude nositeľkou choroby, ako jej matka.
• Muž s X-viazanou recesívnou poruchou vždy odovzdá zmenenú kópiu génu svojej dcére a ona bude nosičom. Ak však ide o dominantnú poruchu viazanú na X, potom bude postihnutá jeho dcéra. Muž nikdy neodovzdá svojmu synovi pozmenenú kópiu génu.
• Zmenený gén nie je možné opraviť – zostáva zmenený po celý život.
• Zmenený gén nie je nákazlivý, jeho nosičom môže byť napríklad darca krvi.
• Ľudia sa často cítia vinní za to, že majú v rodine genetickú poruchu. Je dôležité si uvedomiť, že to nie je nikoho chyba ani dôsledok niekoho konania.

Dedičnosť znakov určených génmi ležiacimi na pohlavných chromozómoch (pohlavne viazané znaky)

Rozlíšiť:

X-viazané dedičstvo

Y-spojené (holandrské) dedičstvo.

X-viazané dedičstvo. Znaky určené génmi tohto chromozómu sa tvoria u ženských aj mužských predstaviteľov.

U cicavcov samce dostávajú X-viazané gény od svojich matiek a prenášajú ich na svoje dcéry.

Rozlíšiť:

X-viazaná dominantná dedičnosť

X-viazaná recesívna dedičnosť.

Príklad: Drosophila červené oči X-viazaný dominantný znak)Ženy môžu zdediť túto vlastnosť od oboch rodičov, zatiaľ čo muži môžu dediť iba od svojej matky.

Schéma homológnych a nehomologických lokusov v ľudských pohlavných chromozómoch:

vysvetlenia:

Rozlíšiť:

homogametický sex - produkuje jeden typ gaméty

heterogametické pohlavie – produkuje dva typy gamét

U ľudí sú známe recesívne pohlavie spojené znaky – hemofília, farbosleposť, svalová dystrofia atď.

Príklad: hemofília je spôsobená recesívnou defektnou alelou 0 blokovanie syntézy proteínu potrebného na zrážanie krvi. Gén pre tento proteín sa nachádza v X- chromozóm. Heterozygotná samica + 0 (+ znamená normálnu aktívnu alelu, dominantnú vo vzťahu k alele hemofílie 0 ) nemá hemofíliu a jej dcéry tiež, ak otec túto patológiu nemá. Jej syn však môže dostať alelu 0 a potom sa u neho rozvinie hemofília.

Carevič Alexej, syn ruského cisára Mikuláša II., bol postihnutý hemofíliou. Jeho matka, carevna Alexandra Feodorovna, bola pre túto alelu heterozygotná a zdedila ju po svojej matke Alice, ktorá ju zase dostala od prababičky careviča Alexeja, anglická kráľovná Victoria:

V heterozygotnom stave nie je exprimovaný gén pre hemofíliu, a preto ženy v kráľovské rodiny Európa netrpela hemofíliou. Mnoho princov – potomkov kráľovnej Viktórie (mutácia sa u nej zrejme vyskytla) však dostalo tento gén a postihla ich hemofília. Pravdepodobnosť, že Tsarevich Alexej mohol dostať chybnú alelu 0 od matky bola rovná 1/2; s rovnakou pravdepodobnosťou by od nej mohol dostať normálnu alelu. Ak by došlo k druhej z týchto rovnako pravdepodobných udalostí pri vzniku gamét, scenár osudu cisárskeho páru by vyzeral inak.

Príklad: biela farba oko u Drosophila (X-viazaný recesívny znak). U samíc sa prejaví až vtedy, keď dostanú zodpovedajúcu alelu od oboch rodičov (X a X a). U mužov X a Y sa vyvinie pri prijatí recesívnej alely od matky. Recesívne samice prenášajú recesívnu alelu na potomstvo oboch pohlaví a recesívne samce iba na „dcéry“

Pri X-viazanej dedičnosti, ako aj pri autozomálnej dedičnosti je možný stredný charakter prejavu znaku u heterozygotov.

Príklad: u mačiek je pigmentácia srsti riadená génom viazaným na X, ktorého rôzne alely určujú čiernu (X A a červenú (X A ') pigmentáciu. Heterozygotné samice X A X A ' majú pestrú farbu srsti. Samce môžu byť buď čierne (X A Y, alebo červené). (X A 'Y).

Vlastnosti dedičnosti patológie s Y-linkovým typom sú: ‑ prenos znamenia z otca na všetkých synov a len na synov; ‑ dcéry nikdy nezdedia vlastnosť po otcovi, pretože nemajú Y chromozóm; ‑ „vertikálny“ charakter dedičnosti vlastností; ‑ 100% pravdepodobnosť dedičnosti u mužov je rovnaká; ‑ gény zodpovedné za vývoj patologického znaku sú lokalizované na chromozóme Y.

Príklady vlastností prenášaných typom dedičnosti spojeným s Y: - hypertrichóza ucha, – nadmerný rast vlasov na stredných článkoch prstov, – azoospermia. Rodokmeň s Y-viazaným typom dedičnosti nadmerného ochlpenia ušníc v štyroch generáciách je znázornený na obr. 4–12.

TYP INŠTALOVAŤ súbor “PF Fig 04 12 Rodokmeň s Y spojeným holandským typom dedičstva”

Ryža.4–12 .Rodokmeň s Y-viazaným (holandrským) typom dedičnosti

MITOCHONDRIÁLNE DEDIČSTVO

Dôležité vlastnosti Mitochondriálne typy dedičnej patológie sú: prítomnosť patológie u všetkých detí chorej matky; – narodenie zdravých detí od chorého otca a zdravej matky. Tieto vlastnosti sú vysvetlené skutočnosťou, že mitochondrie sú zdedené iba od matky. Podiel otcovského mitochondriálneho genómu v zygote je DNA z 0 až 4 mitochondrií a materský genóm je DNA z približne 2500 mitochondrií. Navyše, po oplodnení je zablokovaná replikácia otcovskej DNA.

Mitochondriálny genóm bol teraz sekvenovaný. Obsahuje 16 569 párov báz a kóduje dve ribozomálne RNA (12S a 16S), 22 transferových RNA a 13 polypeptidov. – podjednotky enzymatických komplexov oxidatívnej fosforylácie. Ďalších 66 podjednotiek dýchacieho reťazca je zakódovaných v jadre.

Príklady chorôb s mitochondriálnym typom dedičnosti (mitochondriálne ochorenia): atrofia zrakového nervu Leber, syndrómy Lei(mitochondriálna myoencefalopatia), MERRF (myoklonická epilepsia), dilatačná familiárna kardiomyopatia. Rodokmeň pacienta s mitochondriálnym typom dedičnosti patológie (atrofia zrakového nervu Leber) v štyroch generáciách je znázornený na obr. 4–13.

INŠTALÁCIA vložte súbor „PF Fig 04 13 Rodokmeň s mitochondriálnym typom dedičnosti choroby“

Ryža.4–13 .Rodokmeň s mitochondriálnym typom dedičnosti choroby. Kruh - ženské pohlavie, štvorec - mužské pohlavie, tmavý kruh a / alebo štvorec - chorý.

Príklady monogénnych ochorení, s ktorými sa najčastejšie stretávame v klinickej praxi

fenylketonúria

Všetky formy fenylketonúrie sú výsledkom nedostatku množstva enzýmov. Ich gény sa prepisujú v hepatocytoch a dedia sa autozomálne recesívnym spôsobom. Najčastejšia forma fenylketonúrie sa vyskytuje s mutáciami v géne pre fenylalanín 4-monooxygenázu (fenylalanín 4-hydroxyláza, fenylalanináza). Najbežnejší typ mutácie – jednonukleotidové substitúcie (missense, nezmyselné mutácie a mutácie v miestach zostrihu). Vedúci patogenetický odkaz fenylketonúrie – hyperfenylalaninémia s akumuláciou toxických metabolických produktov v tkanivách (fenylpyrohroznová, fenyloctová, fenylmliečna a iné ketokyseliny). To vedie k poškodeniu centrálneho nervového systému, poruche funkcie pečene, metabolizmu bielkovín, lipo- a glykoproteínov a metabolizmu hormónov.

Objaví sa fenylketonúria: zvýšená excitabilita a svalová hypertonicita, hyperreflexia a kŕče, príznaky alergickej dermatitídy, hypopigmentácia kože, vlasov, dúhovky; „myší“ pach moču a potu, oneskorený psychomotorický vývoj. U neliečených detí vzniká mikrocefália a mentálna retardácia. Toto je iný názov choroby. – fenylpyruvátová oligofrénia.

Liečba fenylketonúrie sa uskutočňuje pomocou diétnej terapie (s výnimkou alebo znížením obsahu fenylalanínu v potravinách). Diétu je potrebné dodržiavať od diagnózy (prvý deň po narodení) a minimálne 8–10 rokov sledovať obsah fenylalanínu v krvi Hemofília A (Pozrite si článok Hemofília v prílohe Slovník pojmov)

syndróm Marfana

Frekvencia syndrómu Marfana je v rozmedzí 1:10 000–15 000. Syndróm sa dedí autozomálne dominantným spôsobom. Príčina syndrómu – mutácia fibrilínového génu ( FBN1). Bolo identifikovaných približne 70 mutácií tohto génu (väčšinou typu missense). Mutácie rôznych exónov génu FBN1 spôsobujú rôzne zmeny vo fenotype, od stredne výrazných (subklinických) až po závažné.

Objavuje sa Marfanov syndróm generalizovaná lézia spojivové tkanivo(keďže fibrilín je široko zastúpený v matrici spojivového tkaniva kože, pľúc, krvných ciev, obličiek, svalov, chrupaviek, šliach, väzov); postihnutie kostry, vysoký vzrast, neúmerne dlhé končatiny, arachnodaktýlia, kardiovaskulárne ochorenie, disekujúce aneuryzmy aorty, prolaps mitrálnej chlopne, poškodenie oka: dislokácie alebo subluxácie šošovky, chvenie dúhovky.

Hemoglobinopatie S

Hemoglobinopatia S (autozomálne recesívne dedičstvo) je bežná v krajinách takzvaného pásu malárie na Zemi. Je to spôsobené tým, že heterozygoti HbS sú odolní voči tropickej malárii. Najmä nosiče HbS sú bežné v Zakaukazsku a Stredná Ázia, v Rusku bola maximálna frekvencia heterozygotných nosičov HbS zaznamenaná v Dagestane.

Dôvodom HbS je substitúcia jednej bázy v 6 ‑ m triplet (mutácia missense)  ‑ globínové reťazce. Výsledkom je nahradenie kyseliny glutámovej valínom. Takýto Hb má extrémne nízku rozpustnosť. Kryštalické taktoidy sa tvoria intracelulárne z HbS. Dávajú erytrocytom tvar kosáka. Odtiaľ pochádza názov choroby – "kosáčiková anémia".

Heterozygotní nosiči HbS sú za normálnych podmienok zdraví, ale pri nízkom pO 2 (práca v kesóne, podmienky vo vysokej nadmorskej výške a pod.) alebo hypoxémii (vrodené srdcové chyby, respiračné zlyhanie, predĺžená anestézia a pod.) vzniká hemolytická anémia.

Homozygoti trpia ťažkou hemolytickou anémiou od 4. do 6 ‑ mesiac starý. V dôsledku trombózy kapilár alebo venuliek kosáčikovitými erytrocytmi vznikajú trofické vredy (často na predkolení), bolesti brucha, poškodenie srdca, očí. Charakteristické sú lézie osteoartikulárneho systému, hepatosplenomegália.

cystická fibróza

Cystická fibróza je mnohopočetná lézia exokrinných žliaz, sprevádzaná hromadením a uvoľňovaním viskóznych sekrétov. U novorodencov je výskyt cystickej fibrózy 1:1500–1:2000. Cystická fibróza je jedným z najčastejších monogénnych ochorení v Európe. Cystická fibróza sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Je známych viac ako 130 mutantných alel; najčastejšia mutácia – delF508. Vedie k absencii fenylalanínu v polohe 508 transmembránového regulačného proteínu. V závislosti od typu mutácií a ich lokalizácie môže byť funkcia génu úplne alebo čiastočne narušená. Súčasne je narušená regulácia prenosu Cl - cez membrány epitelových buniek (inhibuje sa transport Cl - a zvyšuje sa Na +).

Ochorenie je charakterizované uzavretím vývodov žliaz viskóznym sekrétom, ktorý sa tvorí v súvislosti so zvýšenou resorpciou Na + bunkami vývodov exokrinných žliaz. Často sa v kanáloch tvoria cysty a vzniká zápal. Pri chronickom priebehu vzniká v žľazách nadbytok spojivového tkaniva (skleróza). U novorodencov sa často zistí obštrukcia čriev (mekóniový ileus). U detí sa najčastejšie rozvinie pľúcna alebo pľúcno-črevná forma ochorenia. Prejavuje sa opakovanými zápalmi priedušiek, zápalmi pľúc, pľúcnym emfyzémom, ako aj poruchami brušného a parietálneho trávenia až po rozvoj malabsorpčného syndrómu (malabsorpčný syndróm). Pri dlhom priebehu sa rozvíja respiračné zlyhanie, cirhóza pečene, portálna hypertenzia, často vedúca k smrti.

Chromozomálne ochorenia

Chromozomálne ochorenia sa zisťujú u novorodencov s frekvenciou 6:1000. Počiatočné spojenie patogenézy – genómová alebo chromozomálna mutácia. Chromozomálna nerovnováha vedie k zastaveniu alebo narušeniu embryonálneho vývoja, vrátane skorých štádií organogenézy. Výsledkom je vytvorenie viacerých VLOOKUP. Závažnosť porúch zvyčajne koreluje so stupňom chromozomálnej nerovnováhy: čím viac sa na aberácii podieľa chromozomálny materiál, tým skôr sa chromozomálna nerovnováha prejaví v ontogenéze, tým výraznejšia je fyzická, resp. duševný vývoj individuálne. Strata chromozómu alebo jeho časti spravidla vedie k závažnejším klinickým následkom ako pridanie chromozómu alebo jeho časti.

Chromozomálne choroby sa klasifikujú (obr. 4–14) podľa kritérií zmien v štruktúre a počte chromozómov, ako aj podľa typu buniek (pohlavie alebo somatické).

TYPOVÉ ROZLOŽENIE vložte súbor “PF Obr. 04 14 Typy chromozomálnych ochorení”

Ryža.4–14 .Typy chromozomálnych ochorení.

Podobné informácie.

Ľudský karyotyp obsahuje 22 párov autozómov a jeden pár pohlavných chromozómov. Súbory autozómov u mužov a žien sú rovnakého tvaru, ale páry pohlavných chromozómov sa líšia. Ženy majú dva chromozómy X, zatiaľ čo muži majú chromozóm X a chromozóm Y. Chromozóm X sa nelíši od stredne veľkých autozómov (č. 5, 6). Mužský pohlavný Y-chromozóm je morfologicky podobný najmenším chromozómom (č. 21, 22, obr. 2.7, 3.7).

Pohlavné chromozómy sú prítomné v každej ľudskej somatickej bunke. V procese tvorby gamét počas meiózy sa homológne pohlavné chromozómy rozchádzajú do rôznych zárodočných buniek. Takže každé vajce, okrem 22 auto-some, nesie jedno pohlavný chromozóm X a jeho haploidná sada má 23 chromozómov. Všetky spermie majú tiež haploidnú sadu chromozómov, z ktorých je 22 autozómov a jeden je sexuálny. Jedna polovica spermií obsahuje chromozóm X, druhá polovica má chromozóm Y.

Pohlavie osoby sa určuje v čase oplodnenia, keď sa zjednotia chromozómové sady gamét. Zygota obsahuje 22 párov autozómov a jeden pár pohlavných chromozómov. Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom X, potom bude mať zygota pár pohlavných chromozómov XX a vyvinie sa z nej dievča. Keď sú spermie s chromozómom Y oplodnené, sada pohlavných chromozómov v zygote je XY a vyvinie sa z nej mužský organizmus. Takže pohlavie nenarodeného dieťaťa určuje rhinogametik podľa pohlavných chromozómov. Pomer pohlaví pri narodení je približne 1:1 (tabuľka 4.1).

Tabuľka 4.1. Genetické určenie pohlavia u ľudí

		ženské gaméty
mužské pohlavné bunky

V skutočnosti však pomer pohlaví medzi novorodencami (známy ako sekundárny pomer pohlaví na rozdiel od primárneho pomeru pri počatí) nie je zaujatý voči chlapcom (102 – 106 chlapcov na 100 dievčat). Primárny pomer pohlaví nie je presne známy, ale existujú určité dôkazy, že je tiež variabilný. Ukázalo sa, že pomer primárneho a sekundárneho pohlavia závisí od dĺžky obdobia medzi pohlavným stykom a ovuláciou, frekvencie pohlavného styku, všeobecné podmienky berúc do úvahy aj vojnový stav či mier v spoločnosti.

Aj pri umelom oplodnení je podiel chlapcov medzi novorodencami výrazne vyšší ako u dievčat.

Pohlavie nenarodeného dieťaťa je určené nielen kombináciou pohlavných chromozómov. Dôležitú úlohu v tomto procese u ľudí zohráva hormonálna regulácia, ktorá sa uskutočňuje pôsobením pohlavných hormónov syntetizovaných gonádami.

Človek je od prírody bisexuál. Základy reprodukčného systému sú rovnaké v embryách oboch pohlaví. Ak chromozóm Y chýba alebo je jeho aktivita potlačená, potom sa základy pohlavných orgánov vyvíjajú podľa ženského typu. ich vývoj si nevyžaduje špeciálne regulačné mechanizmy a je svojvoľný.

Normálne samce sa vyvinú len vtedy, keď všetky mužské pohlavné hormóny pôsobia na základy vonkajších a vnútorných pohlavných orgánov, fungujú v určitom čase a na určitom mieste.

Je popísaných približne 20 rôznych génových defektov, ktoré pri normálnom mužskom karyotype (XY) spôsobujú poruchy tvorby vonkajších a vnútorných sexuálnych charakteristík. V dôsledku toho sa vyvíja hermafroditický organizmus. Tieto génové mutácie sú spojené s porušením syntézy pohlavných hormónov, citlivosťou receptorov na ne atď.

Dedičnosť znakov spojených s pohlavím

Pohlavné chromozómy X a Y sú čiastočne homológne, pretože majú spoločné homológne oblasti, v ktorých sú lokalizované alelické gény. Líšia sa však tvarom, veľkosťou a genetickým obsahom, pretože okrem homológnych oblastí napr. X- a Y chromozómy obsahujú veľké množstvo nealelické gény. Chromozóm X obsahuje gény, ktoré nie sú na chromozóme Y, a niektoré gény na chromozóme Y nie sú na chromozóme X.

Takže v mužských pohlavných chromozómoch niektoré gény nemajú zodpovedajúcu alelu na homológnom chromozóme. V tomto prípade nie je znak určený párom alelických génov, ako obyčajný mendelovský znak, ale iba jednou alelou. Táto poloha génu sa nazýva hemizygot, a znaky, ktorých vývoj je spôsobený jedným génom umiestneným v jednom z alternatívnych pohlavných chromozómov, - prilepené k podlahe. Takéto vlastnosti sa vyvíjajú prevažne u jedincov rovnakého pohlavia a u mužov a žien sa dedia odlišne.

Znaky spojené s chromozómom X môžu byť dominantné alebo recesívne.

X- reťaze dominantný typu dedičstvo.

Ochorenia tohto typu sú prevažne dedičné - hypofosfatemická rachitída, "rázštep pery", folikulárna hyperkeratóza (nadmerná keratinizácia epidermis kože), fokálna hypoplázia (nevyvinutie orgánu alebo jeho časti), bodkovaná chondrodysplázia (anomálie transformácie chrupavkového tkaniva na kosti), tmavá zubná sklovina a pod.

Takéto znaky sú pozorované u hemozygotných mužov a heterozygotných žien. Synovia postihnutého otca a zdravá matka však nie sú nositeľmi patologických znakov, ich deti sú tiež zdravé. Postihnuté však budú všetky dcéry postihnutého otca. Z postihnutých matiek sa choroba prenáša na deti bez ohľadu na pohlavie s frekvenciou 1 : 1, podobne ako pri autozomálne dominantnom type dedičnosti. Ak postihnutí jedinci majú normálnu reprodukčnú schopnosť, potom sa v populácii vyskytujú postihnuté ženy asi dvakrát častejšie ako postihnutí muži.

Typickým príkladom X-viazanej dominantnej dedičnosti môže byť nedostatočné množstvo fosforu v krvi (hypofosfatémia), ktoré často spôsobuje hypofosfatemickú rachitu. V rodokmeni na obr. 4.6 všetky dcéry postihnutých mužov vydatých za zdravé ženy mali hypofosfatémiu alebo rachitídu a všetci ich synovia boli zdraví. Postihnuté matky mali chorých aj zdravých synov a dcéry približne rovnako.

U mužov sú príznaky ochorenia zvyčajne akútnejšie ako u žien, pretože u nich je účinok abnormálnej dominantnej alely čiastočne kompenzovaný homológnou normálnou nulou na párovom X chromozóme.

X-jednotky recesívneho typu dedičstvo.

Recesívnymi znakmi, ktoré sú determinované génmi chromozómu X, sú tiež prevažne choroby – hemofília, farbosleposť (neschopnosť rozlíšiť červenú resp. zelené farby), atrofia zrakového nervu, Duchennova myopatia (poškodenie kostrového svalstva) a pod.

Ryža. 4.6.

X-viazanú dedičnosť možno vidieť na príklade génu pre recesívnu hemofíliu. U muža je gén pre hemofíliu lokalizovaný na chromozóme X, na chromozóme Y nemá a, ale la, to znamená, že je v hemizygotnom stave a spravidla je. Ak chcete lepšie pochopiť genetický mechanizmus dedičnosti tohto ochorenia, použite príslušné označenia: H- gén pre normálnu schopnosť krvi vrieť, b- gén pre hemofíliu, HNAU - zdravý človek, CDR - človek s hemofíliou;

U žien môže byť hemofília iba v homozygotnom stave: XNHN- žena je zdravá, CLHL - heterozygotná zdravá žena, ale je nositeľkou génu pre hemofíliu, HLHL - žena s hemofíliou.

Choroba postihuje mužov. Všetky sú zdravé dcéry, sú heterozygotnými prenášačkami génu pre hemofíliu, pretože od otca dostali chromozóm X s abnormálnym génom.

Medzi synmi heterozygotných matiek (HnHk) pomer chorých a zdravých je 1:1, keďže gaméty Xn a CL sa tvoria s rovnakou pravdepodobnosťou.

Najznámejším príkladom X-viazanej recesívnej dedičnosti bola dedičnosť klasickej hemofílie typu A medzi potomkami anglickej kráľovnej Viktórie (obr. 4.7). Kráľovná Viktória bola heterozygotná pre gén pre hemofíliu a preniesla ho na svojho hemofilického syna a tri dcéry. Choroba postihla aj jedného z kráľovniných potomkov, careviča Alexeja (syna posledného ruského cára Mikuláša II. a vnučky kráľovnej Viktórie Alice, ktorá bola nositeľkou génu pre hemofíliu). Prezentovaný rodokmeň, ako by sa dalo očakávať pri recesívnej X-viazanej dedičnosti, označuje iba mužov s hemofíliou. Avšak v rodinách, ktorých rodokmene zahŕňali blízko príbuzné manželstvá, sa niekedy stredne ťažká hemofília vyskytuje aj u žien.

Dedičnosť znakov spojených s Y-chromozómom.

Okrem toho, že prítomnosť Y-chromozómu v ľudskom genóme jednoznačne určuje mužské pohlavie, tento chromozóm obsahuje minimálne niekoľko desiatok génov, vrátane tých génov, ktoré určujú vývoj semenníkov, ochlpenie stredných článkov prstov. prsty, prítomnosť ochlpenia na vonkajšom okraji ušníc (hypertrichóza), kontrola intenzity rastu a niektoré ďalšie znaky. Znak, ktorého gén je lokalizovaný na chromozóme Y, sa prenáša z otca na všetkých synov, a to len na synov (obr. 4.8.). Patologické mutácie, ktoré spôsobujú narušenie štruktúry a funkcií semenníkov a nie sú zdedené kvôli sterilite ich nosičov.

Ryža. 4.7. Rodovid s X-viazanou hemofíliouA V kráľovské rodiny Európe

Ryža. 4.8. Rodovid s Y-viazaným typom dedičnosti znaku (chlpatosť stredných falangov prstov)

Homologické zóny X- a Y chromozómy obsahujú alelické gény, ktoré sú rovnako pravdepodobne prítomné u jedincov oboch pohlaví. Medzi znaky určené týmito génmi patrí neschopnosť rozlíšiť farby a xeroderma pigmentosum (zhubné poškodenie kože slnečným žiarením). Recesívna patológia.

Znaky spôsobené alelickými génmi umiestnenými v X- a Y chromozómy sa dedia podľa klasické pravidlá Mendel.

Mitochondriálna alebo cytoplazmatická dedičnosť.

Mitochondriálny genóm je kruhová dvojitá molekula DNA, ktorá obsahuje až 17 000 párov báz, čo je asi 10 000 krát menej ako priemerný chromozóm.

Bolo identifikovaných viac ako 10 mutácií v mitochondriálnych génoch, ktoré spôsobujú rôzne choroby, ktorého symptómy sú závažné lézie centrálneho nervového systému, orgánov zraku, srdca a svalov. Najčastejšími patológiami sú Leberova atrofia zrakového nervu, Leyova choroba atď., Ktoré sa kombinujú do skupiny mitochondriálnych encefalomyopatií.

Keďže dieťa zdedí mitochondrie od matky s cytoplazmou oocytu, všetky deti chorej ženy zdedia patológiu bez ohľadu na pohlavie. Postihnutým dievčatám sa narodia len choré deti, zatiaľ čo u chorých mužov budú o túto chorobu pozbavené všetky deti (obr. 4.9).

Ryža. 4.9. Rodovid s mitochondriálnym typom dedičnosti patologických znakov (atrofia zrakového nervu Lebera)

Prítomnosť fenoménu adhézie znakov so sexom v osobe poskytuje podstatné informácie na lekárske genetické poradenstvo. Je vysoko pravdepodobné, že genotypy a fenotypy synov a dcér manželov možno predpokladať, ak otec, matka alebo obaja majú znaky spojené s pohlavným chromozómom alebo mitochondriálnym genómom.